来氟米特和甲氨碟呤联合治疗类风湿关节炎
[摘要] 目的：探讨来氟米特(LEF)甲氨蝶呤(MTX)常用剂量减半，后联合用药对类风湿关节炎(RA)的临床疗效和安全性。方法：联合组（30例）:
LEF10mg qd口服，MTX7.5mg qw口服；LEF组（30例）: 20mg口服qd;MTX组（30例）: 15mg1qw口服，疗程24周。结果:
三组总有效率分别为：96.55%、93.33%、88.89%，显效率分别为41.38%、33.33%、33.33%。三组临床疗效差异无显著差异，不良反应发生率分别为：24%、30%、75%，联合组与LEF无显著差异（P＞0.05），而两组与MTX组比均有显著差异性（P＜0.05，结论：LEF与MTX常规剂量减半联合用药，临床疗效与LEF和MTX常规剂量单独使用相近，但不良反应明显少于MTX，用药成本下降，病人易于接受。
[关键词] 来氟米特；甲氨碟呤；联合用药；类风湿关节炎
RA是一种慢性、炎症性，以侵犯关节为主的反复发作性、全身性疾病。早期多以反复发作的多关节肿痛和晨僵为特征，后期常致关节畸形强直，甚至血管病变和脏器损害，导致患者生活质量下降，功能残疾。目前临床上多强调早期使用非甾体抗炎药和慢作用药（SAARD）。我院自1999年6月-2003年4月采用LEF与MTX常规剂量减半合用治疗RA，并与LEF和MTX常规剂量相比较，疗效及安全性满意，现将结果报道如下：
资料与方法
1.1病例选择 90例RA患者中，61例来自我科住院病人，用药3-4周后改为门诊病人，29例为同期门诊病人，年龄18-57岁，均为活动期RA患者，男性38人，女性52人，病程4个月-6年，平均1.7年。诊断标准均符合1987年美国风湿病学会分类标准，所有入选者为无心脏、肝、肾及胃肠道疾患的早期轻症类风湿关节炎，妊娠期、哺乳期以及有过敏体质或接受治疗前三个月有长期服用激素或慢作用药病史者为剔除对象。
1.2方法 采用随机、对照方法，将1999年6月-2003年4月在我院住院及门诊确诊的RA病人按随数字表法随机分为联合组30例、LEF组30例、MTX组30例。联合组给予LEF
10mg口服qd,MTX 7.5mg口服qw;LEF组给予20mg口服qd;MTX组给予15mg口服qw，疗程24周。治疗结束后判定疗效，同时记录药物的毒副作用。治疗开始后两组均服用莫比可7.5mg
bid，强的松5mg qd，4-6周后停药。
1.3疗效观察：观察指标分别在治疗前以及治疗24周后记录全部患者关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间、双手平均握力、关节疼痛度、患者与医生对疾病的评价（AMIS）、患者的自身功能评价（HAQ）、ESR、RF滴度，计算各指数改善百分率（治疗前值-治疗后值）/治疗前值×100%。疗效测定：指上述指标改善百分率相加求平均值，对疗效进行综合评价。无效：上述指标改善＜30%；改善：上述指标改善≥30%；有效：上述指标改善≥50%；显效：上述指标改善≥75%。总有效率=（改善+有效+显效）病例数/病例总数×100%。上述评估标准参考ACR评估标准自己设计。
实验指标 所有参加治疗者，治疗开始前后均化验血、尿、大便常规，肝肾功能、血沉、类风湿因子、免疫球蛋白、胸片及心电图，并对异常检验指标与药物关系进行综合判断。
毒副反应观察 包括副反应的种类、频次、程度，程度按4级标准记：0级无反应，Ⅰ级轻度反应，持续时间短，可耐受，无须处理。Ⅱ级中度反应，经治疗后症状消失，能继续治疗，Ⅲ级重度反应，不能耐受，需终止治疗。由专门医生负责记录、填表。因严重副作用停药者不参加疗效分析，但记录不良反应时应登记、统计。
1 4 统计学方法 计数资料采用X2检验，计量资料采用t检验，疗效分析采用X2检验。
1 5治疗结果 治疗24周疗程结束后联合用药组，1例失访（治疗1月后）、总有效率为96.55%（28/29）、显效率为41.38%；LEF组总有效率为93.33%（28/30），显效率为33.33%（10/30），MTX组1例因不能耐受药物毒副作用而退出，2例失访（治疗1月后），总有效率为88.89%（24/27），显效率为33.33%（9/27）。三组临床疗效采用X2检验，P值均大于0.05，无显著差异。（详见表1、表2）。
表1。三组治疗前后各项观察指标的测定结果及治疗前后均值差比较
晨僵 关节疼痛度
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 68.22±5.71 41.17±4.43 30.79 2.10±0.08 1.21±0.04 0.89
LEF 30 69.13±4.52 40.10±5.22 29.03 2.19±0.07 1.24±0.06 0.95
MTX 27 68.10±7.41 41.17±4.43 26.93 2.17±0.04 1.23±0.05 0.94
压痛关节数 关节压痛积分
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 12.33±0.75 5.67±0.45 0.66 18.44±1.02 6.72±0.71 11.72
LEF 30 12.11±1.64 6.12±0.53 5.99 18.21±0.82 6.88±0.83 11.33
MTX 27 11.82±073 5.85±0.67 5.97 18.31±0.66 6.91±0.54 11.40
肿胀关节数 关节肿胀积分
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 9.87±0.88 4.17±0.32 5.70 17.82±1.53 5.72±0.03 12.10
LEF 30 9.43±0.65 4.83±0.54 4.60 18.12±0.11 5.89±0.72 12.23
MTX 27 9.55±0.72 4.95±0.47 4.60 18.01±0.34 5.70±0.79 12.30
双手握力(Kpa) 血 沉(mm/h)
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 10.67±0.54 16.13±0.53 5.46 50.18±3.51 28.10±2.15 22.08
LEF 30 10.18±0.64 15.71±0.62 5.53 51.01±2.95 29.71±2.43 21.30
MTX 27 10.27±0.73 15.81±0.57 5.54 48.41±3.47 28.32±2.20 20.09
病人评分 医生评分
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 2.70±1.70 1.30±0.30 1.40 6.40±2.90 3.90±1.00 2.50
LEF 30 2.80±1.30 1.20±0.30 1.60 6.30±2.80 4.00±1.30 2.30
MTX 27 2.70±2.00 1.30±0.40 1.40 6.30±2.70 4.10±1.40 2.20
类风湿因子(滴度倒数Log值)
组别 例数 治疗前 治疗后 前后均值差
LEF+MTX 29 1.82±0.04 1.53±0.05 0.29
LEF 30 1.85±0.05 1.56±0.03 0.29
MTX 27 1.79±0.07 1.51±0.06 0.28
注：1、治疗前后各项观察指标经t检验 P＜0.001 5组治疗前后有非常显著统计学意义。
2、三组治疗前后各项观察指标经方差分析 P＞0.05 治疗前三组观察指标差别无统计学意义。
3、三组间均值差经两两间t检验 P＞0.05 三组观察指标治疗前后均值差无统计学意义。
表2 三组疗效比较[例(%)]
LEF+MTX组（n=29） LEF组(n=30) MTX组(n=27)
无效 1(3.45) 2(6.67) 3(11.11)
改善 2（6.9） 3（10.00） 1（3.70）
有效 14(48.27) 15(50.00) 14(51.85)
显效 12(41.38) 10(33.33) 9(33.33)
总有效 28(96.55) 28(93.33) 24(88.89)
注：三组数据采用X2整体检验P＞0.05三组间疗效无显著差异。
表3 三组毒副反应比较
LEF+MTX组（n=29） MTX组(n=28) LEF组(n=30)
消化道反应
厌食 4 18 3
恶心／呕吐 2 9 2
腹痛／烧灼感 2 20 1
腹泻 0 3 0
口腔溃疡 1 3 2
皮疹 0 1 0
瘙痒 0 3 1
脱发 1 1 2
头痛 0 2 1
眩晕 2 4 1
耳鸣 0 0 0
心悸 0 0 0
失眠 1 1 0
体重减轻 0 0 1
ALT 升高 1 5 0
水肿 0 0 0
月经不调 1 2 0
抑郁 0 2 1
BUN或Cr 0 2 0
WBC 减少 1 3 2
合计 16 74 17
副反应例数 7 21 9
频次／例数 2.28 3.52 1.89
表4 三组毒副反应比较[例(%)]
LEF+MTX组（n=29） LEF组(n=30) MTX组(n=28)
7例(24%) 9例(30%) 21例(75%)＊
注：＊采用X2检验MTX毒副反应发生率与其余两组相比，P<0.001有显著差异。
表5 三组毒副反应程度比较[例(%)]
LEF+MTX组（n=29） LEF组(n=30) MTX组(n=28)
Ⅰ级 5例(71%) 6例(67%) 11例(52%)
Ⅱ级 2例(29%) 3例(33%) 9例(43%)
Ⅲ级 1例(5%)
注：三组数据采用R﹡C列表精确Fisher检验，P＜0.05三组间有显著差异，后进行R﹡C列表的X2公割法检验，MTX组与MTX+LEF、LEF两组比较P＜0.05有显著差异。
毒副反应联合组有7例病人，发生率24%，其中Ⅰ级5例、Ⅱ级2例；LEF组有9例发生，发生率为30%，其中Ⅰ级6例，Ⅱ级3例；MTX组有21例发生，发生率为75%，其中Ⅰ级11例，Ⅱ级9例，Ⅲ级1例。从表3可以看出，三组不良反应主要表现在胃肠道，但MTX组显著高于其余两组。治疗过程中，MTX组有5例发生ALT升高，其余两组各1例，但经对症治疗后均恢复正常；MTX组2例出现BUN升高，未做处理，自行恢复。LEF组出现1例不明原因体重明显减轻，患者除自诉乏力外，实验检查无异常，未予处理。
讨论 RA是一种原因未明，发病率和致残率高的自身免疫性疾病，就其治疗而言，国内外文献报道较多。目前多主张非甾体抗炎药和慢作用药早期联合应用，病情稳定后单一药物维持[1]。MTX和LEF是目前国内外公认的治疗RA的有效药物[2、3]，前者因其价格低廉、疗效确切，而在临床上广泛使用，但由于其严重的毒副作用，尤其是胃肠道反应、肝功能损害常使患者不能耐受而放弃治疗。LEF是近年来新开发的一种高效、低毒免疫调节药，国内外文献已证实其对RA的临床效果和安全性[4]。但由于其也有一定的毒副作用，加之价格问题而限制其使用。LEF低于常规剂量与环孢素合用[5]，能明显抑制关节炎症反应，LEF与MTX合用，近来研究的也较多，小剂量MTX可抑制嘌呤合成，调节细胞因子的活性，促进活化的T细胞调亡；LEF抑制嘧啶从头合成，使活化的淋巴细胞增殖被抑制，两者作用机制不同，有互补效应，这是两药合用的基础，国外有一组开放性30例RA患者参与的研究表明[6]，单独使用MTX无效的RA患者，合用LEF能取得满意疗效，且毒副作用无明显增加。杨晓凌等报道[7]MTX治疗RA，MTX7.5mg组总有效率略低于15mg组，但毒副作用明显减少。]张风山等报道[8]大剂量LEF治疗狼疮肾炎取得满意疗效，提示LEF剂量与疗效有关，但同时指出其毒副反应也相应增加。有关LEF剂量与RA临床疗效相关性的报道未见报端。本文低于常规剂量一半合用两药，研究表明，其近期临床疗效与单独常规剂量的MTX和LEF相近，副作用明显低于常规剂量MTX，但成本明显低于单独常规剂量的LEF，病人易于接受。但由于我院所观察的病例少且时间短，就其临床疗效和安全性，尚有待于临床进一步验证。
参考文献
[1]张乃峥.临床风湿病学[M].上海：上海科学技术出版社，1999.426-432。
[2]姜林娣，季建林，於强，等.来氟米特和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎生命质量和临床疗效比较[J].中国行为医学科学，2000，9（2）：126-128
[3]Smolen.JS,KaldenJR,ScottDL,etal.Effcacy.and.safety.of.lefunomide.compared.with.placebo.and.sulphasalazine.in.active.rheumatoid.arthritis:a.double-blind,randommised,multicenter.trial[J].Lancet,1999,353(9149):259-266.
[4]StrandV,CohenS,SchiffM,etal.Treatment.of.activerheumatoid.arthritis.with.leflunomide.compared.placedo.and.methotrexate[J].Arth.Inetn.Med,1999,159:2542-2550.
[5]ThossK,HenzgenS,Petrow.PK,et.el.Immunomodulation.of.rat.antigen-induced.aithritis.by.leflunomide.alone.and.in.combination.with.cyclosporinA[J],Inflamm.Res,1996,45(1):103-107.
[6]MichaelEW,JoelMK,JonathanSC,etal.Pharmacokinetics,safety,and.efficacy.of.combination.treatment.with.methotrexate.and.lefunomide.in.patients.with.active.rheumatoid.arthritis[J].ArthritisRheum,1999,42(7):1322-1328.
[7]杨晓凌、倪立青，等。多种剂量甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎。中华风湿病学杂志，2000，4（增刊）：92。
[8]张风山、赵阴环，等。来氟米特治疗31例狼疮肾炎的临床观察。中华风湿病学杂志，2002，8（6）4：282-284。
转自丁香园网友
